Giáo hoàng Clemens VII sinh tại Florence, Ý ngày 26 tháng 5 năm 1478 với tên thật là Jules de Médicis (Giulio di Guiliano de Medici). Ông là một người trong họ Médicis và là anh em họ với Giáo hoàng Leon X.

Ông là con hoang của Julien de Médicis, cháu của Laurent le Magnifique. Giáo hoàng Clement VII đã có một con trai ngoài giá thú trước khi ông giữ các chức vụ trong tòa thánh. Một số nguồn khác cho rằng ông đã có quan hệ với Alessandro de ' Medici (1510 – 1537), công tước của Florence, nhưng nhận định này chưa được khẳng định chắc chắn. (S. Miranda: Cardinal Giulio de Medici - Pope Clement VII).

Ông đã nhận mũ hồng y vào năm 1513, vài tháng sau khi Lêô X được bầu và ông trở thành một trong những cố vấn của vị Giáo hoàng này. Ông vẫn giữ toàn bộ ảnh hưởng của ông dưới triều của Giáo hoàng Ađrianô VI.